En 2015, en EE. UU. se diagnosticaron aproximadamente 9.050 casos
nuevos de linfoma de Hodgkin (LH). Su distribución es bimodal ya que su
incidencia es más elevada en la adolescencia o hacia los 20 años y en
las personas >55 años.
La causa exacta del LH sigue siendo
desconocida, pero entre los factores asociados a un mayor riesgo de LH
se hallan la exposición a las infecciones virales, los factores
familiares y la inmunosupresión. Los hermanos de los pacientes con LH
como así le hermano gemelo de un paciente con LH tienen mayor riesgo de
sufrir esta enfermedad.
Aunque los factores familiares pueden
sugerir una causa genética, muchos estudios también han mostrado que
podría deberse a una respuesta inmunológica anormal a las infecciones.
El virus de Epstein Barr ha sido implicado en la etiología del LH en
muchos estudios epidemiológicos y serológicos. En ciertos trabajos se ha
detectado el genoma del virus de Epstein-Barr en las muestras
tumorales.
Por otra parte, los pacientes infectados con el VIH
tienen un aumento considerable del riesgo de LH, comparado con los
pacientes de la población general. Los infectados con el VIH comúnmente
presentan un estadio más avanzado de la enfermedad, localizada en
sitios inusuales, y tienen peor pronóstico después del tratamiento
inicial. En contraste, los estudios han hallado que las infecciones
infantiles como la varicela, el sarampión, las paperas, la rubéola y la
tos ferina están, de hecho, inversamente asociadas al riesgo de LH y
pueden ser protectoras.
Los avances en el tratamiento del LH han
aumentado sustancialmente la probabilidad de curación. Actualmente, es
probable la curación de más del 80% de los pacientes con diagnóstico
reciente de LH. Algunos subgrupos de pacientes con LH tienen peor
pronóstico, pero particularmente los pacientes de edad avanzada. Aunque
muchos tienen un buen resultado, en EE. UU. se producen aproximadamente
1.150 muertes anuales por LH.
Diagnóstico de linfoma de Hodgkin
La mayoría
de los pacientes con LH presenta linfadenopatías supradiafragmáticas,
retroperitoneales y, con menor frecuencia, inguinales. Casi un tercio de
los pacientes tiene síntomas constitucionales entre los que se hallan
la fiebre elevada, los sudores nocturnos profusos y un adelgazamiento
muy marcado. Los pacientes también pueden presentar prurito crónico.
A
pesar de que lo más común es la afectación de grupos ganglionares
regionales, el LH también puede afectar sitios extraganglionares, ya sea
por invasión directa o por diseminación hematógena. Los sitios comunes
que pueden estar involucrados son el bazo, el hígado, los pulmones y la
médula ósea.
En los pacientes con LH es importante hacer un
diagnóstico definitivo, lo que requiere que el médico tratante
proporcione al antomopatólogo una muestra adecuada de tejido. La biopsia
por aspiración con aguja fina o la biopsia central con aguja suelen ser
inadecuadas porque no representan la arquitectura del ganglio, y por lo
tanto no se puede establecer un diagnóstico preciso.
El LH tiene
la característica única de estar formado por células malignas que
constituyen solo una minoría de la población celular intratumoral y, por
lo tanto, si la muestra de biopsia es pequeña es posible que no incluya
la cantidad de células malignas suficiente. Para establecer el
diagnóstico definitivo de LH es necesario identificar las células de
Reed-Sternberg en la muestra de biopsia. Estas células se observan con
frecuencia dentro de un rico entorno celular compuesto de linfocitos
reactivos, eosinófilos e histiocitos.
En el LH se han identificado
dos entidades patológicas distintas: el LH clásico, más común, y el LH
con predominio linfocítico nodular, más raro. Dentro de la categoría del
LH clásico se han identificado 4 subgrupos de LH: con esclerosis
ganglionar, de celularidad mixta, con depleción linfocitica y, rico en
linfocitos.
El sello patológico del LH es la presencia de células
malignas grandes, multinucleadas, denominadas células de Reed-Sternberg,
las que están inmersas en un fondo celular reactivo característico.
Cada subtipo de LH tiene manifestaciones clínicas diferentes. El subtipo
con esclerosis nodular afecta a los adolescentes y adultos jóvenes.
Por
lo general, se presenta en forma localizada, a menudo en el mediastino y
los ganglios linfáticos supraclaviculares o cervicales. En contraste,
el LH de celularidad mixta prevalece en los niños y ancianos, y
comúnmente, la enfermedad se presenta en un estadio avanzado y a veces
tiene mal pronóstico.
El LH con depleción de linfocitos es
reportado con menos frecuencia que antes debido a que muchos de los
casos que antes se definían como LH ahora son clasificados como linfomas
no Hodgkin. Este subtipo suele ocurrir en los ancianos y comúnmente se
asocia con el SIDA.
Estos pacientes a menudo presentan afectación
extraganglionar diseminada sin adenomegalias importantes. El LH clásico
rico en linfocitos tiene un aspecto similar al LH con predominio
ganglionar linfocítico pero las células de Reed-Sternberg tienen un
inmunofenotipo más clásico que coincide más con el LH clásico que con el
LH ganglionar con predominio linfocítico.
El LH ganglionar con
predominio linfocítico es una entidad patológica única, diferente del LH
clásico. Esta entidad no tiene células de Reed-Sternberg pero en su
lugar tiene una gran población de células neoplásicas, conocidas como
células lifocíticas e histiocíticas (L&H). Estas células expresan
CD20 y usualmente son negativas para CD30, a diferencia del LH clásico.
El
LH ganglionar con predominio de linfocitos es más frecuente en los
hombres y el compromiso ganglionar puede ser imitado, con pocos ganglios
patológicos, sobre todo en el cuello, pero que a menudo afectan el
mediastino. El curso clínico de este subtipo de LH es diferente del
curso del LH clásico en que la enfermedad tiene una evolución más
indolente pero con propensión a las recaídas. En un subgrupo puede haber
una transformación histológica más agresiva como el linfoma de células B
grandes difuso.
Estadificación y factores pronósticos
Para
seleccionar el tratamiento inicial apropiado es fundamental establecer
el estadio del LH.
El sistema de estadificación se basa en la
localización de las linfadenopatías y en del número y tamaño de los
ganglios linfáticos, pero también tiene en cuenta si hay compromiso
extraganglionar contiguo o por diseminación sistémica hematógena.
En
la estadificación estándar también se tienen en cuenta los síntomas
constitucionales (también denominados síntomas B). Recientemente, la
tomografía por emisión de positrones (PET) se utiliza domo una
herramienta importante para optimizar la estadificación del LH. La PET
ayuda mucho a estadificar la información que previamente se obtenía
mediante los métodos radiológicos más estándar.
El objetivo del
tratamiento para los pacientes con LH es curar la enfermedad pero se ve
limitado por las complicaciones a largo plazo. Para definir la
intensidad y la duración óptimas del tratamiento es muy importante
considerar los factores que identifican a los pacientes que tienen un
riesgo elevado de recaída. Este proceso asegura un tratamiento adecuado y
evita el sobretratamiento para algunos pacientes o el subtratamiento
para otros.
Los factores pronósticos se definen de acuerdo a si el
pacientes está en un estadio precoz o avanzado de la enfermedad. Los
factores pronósticos p ara los pacientes en un estadio precoz incluyen
la presencia de una masa mediastínica voluminosa, el aumento de la
velocidad de eritrosedimentación, el compromiso de varios sitios
ganglionares, la localización extraganglionar, la edad >50 años y
tener esplenomegalia importante.
Por el contrario, los factores
pronósticos de los pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad se
basan menos en la magnitud de la enfermedad y más en la evidencia de un
compromiso sistémico.
El International Prognostic Factors Project
on Advanced Hodgkin’s Disease identificó 7 variables para los pacientes
con LH avanzado:
1) >45 años; estadio IV de la enfermedad
3) sexo masculino
4), recuento de leucocitos > 15.000/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001),
5) recuento de linfocitos <600/µl (para convertir a x 109/l, multiplicar por 0,001)
6) albuminemia <4,0 g/dL (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0)
7) hemoglobina <10,5 g/dl (para convertir a g/l, multiplicar por 10,0).
El
análisis multivariado confirmó que estos factores son predictores del
resultado. En los pacientes con riesgo elevado que tienen ≥5 de esos
factores, el pronóstico a los 5 años de ausencia de progresión fue solo
del 42%. En contraste, los pacientes sin factores de mal pronóstico
tuvieron un 84% de posibilidad de permanecer libres de la enfermedad a
los 5 años.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin
Para
determinar el tratamiento optimo de los pacientes con LH, los factores
pronósticos representan un papel importante e incluyen las
características histológicas de la enfermedad (LH clásico o LH
ganglionar predominantemente linfocítico), el estadio de la enfermedad
(en particular si el estadio es precoz o avanzado), la presencia de
factores clínicos que indican un mal pronóstico, la presencia de
síntomas sistémicos y, la presencia o ausencia de una masa voluminosa
(definida como un solo sitio de localización de la enfermedad >10 cm
de diámetro).
La PET-fludeoxiglucosa-F18 (FDG) también representa
un papel clave en la elección del tratamiento inicial. Es
particularmente importante para confirmar el estadio de la enfermedad y
también para evaluar el resultado terapéutico. Si luego de 2 ciclos
terapéuticos la PET es positiva (lo que indica la falta de respuesta o
una respuesta parcial) permite intensificar el tratamiento mientras que
el tratamiento puede ser disminuido si la PET es negativa (lo que indica
que hubo respuesta terapéutica).
Actualmente se están haciendo
trabajos clínicos para determinar si este enfoque modifica los
resultados en el paciente. Una PET positiva al final del tratamiento
puede dar lugar al agregado de radioterapia del campo afectado, en el
sitio donde persiste la enfermedad según la PET. Un resultado
progresivamente positivo de la PET durante el curso terapéutico puede
significar la progresión de la enfermedad o que la enfermedad es
resistente a la quimioterapia. Para confirmarlo, se recomienda realizar
la biopsia de los sitios positivos en la PET.
El uso de la PET
para definir el tratamiento se basa en los datos de estudios previos que
mostraron que la PET-FDG positiva al finalizar el tratamiento se asocia
con mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad, independientemente de
los hallazgos en las imágenes.
Por otra parte, se ha informado
que los hallazgos que aparecen en la PET luego de 2 ciclos de
tratamiento son predictivos de la supervivencia libre de progresión y de
la supervivencia general. En efecto, los hallazgos en la PET son
mejores predictores de los resultados que otros factores pronósticos,
incluyendo el estadio de la enfermedad, la presencia de compromiso
extraganglional y otros factores pronósticos.
Tratamiento inicial
En
general, el tratamiento inicial del LH es diferente para los 3
subgrupos de pacientes, es decir, los pacientes con LH en estadio precoz
y factores pronósticos favorables; los pacientes con LH en estadio
limitado y factores pronósticos desfavorables y, aquellos con la
enfermedad en un estadio avanzado. Los pacientes con un estadio precoz
de la enfermedad son tratados con cursos más cortos de una combinación
de quimioterapia seguida por la radioterapia del campo afectado. Por el
contrario, los pacientes en un estadio avanzado reciben cursos más
prolongados de quimioterapia mientras que la radioterapia solo se aplica
en casos seleccionados.
Linfoma de Hodgkin en estadio precoz con factores pronósticos favorables
El
tratamiento de estos pacientes (estadio I-IIA) ha evolucionado en los
últimos años. Inicialmente, el tratamiento estándar era la radioterapia
de campo extendido. Debido a la elevada posibilidad de recaída y al
aumento de las complicaciones a largo plazo, ese tipo de radioterapia ya
no se utiliza. Un estudio aleatorizado que comparó la radiación
ganglionar subtotal con o sin quimioterapia ABVD (doxorubicina,
bleomicina, vinblastina, dacarbazina) comprobó que los pacientes tenían
menor supervivencia general y mayor tasa de causas de muerte diferentes
del LH, comparados con aquellos que recibieron quimioterapia ABVD sola.
Por lo tanto, para el control de cualquier área distante afectada por
el LH, los pacientes son comúnmente tratados con quimioterapia, y con
quimioterapia combinada con radioterapia del campo afectado, restringida
a los sitios donde la enfermedad ha sido confirmada.
Habitualmente, la mayoría de los pacientes con LH precoz y factores
pronósticos favorables recibirá de 2 a 4 ciclos de una combinación de
quimioterapia y radioterapia del campo afectado, con una dosis
aproximada de 20 a 35 Gy. Los datos de un trabajo clínico de 4 ramas
realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG) reveló que los
pacientes con LH y factores pronósticos favorables pueden beneficiarse
de un tratamiento más reducido.
Un estudio de 1.370
pacientes comparó 2 ciclos con 4 ciclos de quimioterapia ABVD, y también
20 Gy con 30 Gy de radioterapia del campo afectado. En ninguno de los 4
grupos se halló diferencia en la respuesta al tratamiento ni en la
supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 5 años. Por lo
tanto, en la actualidad, el tratamiento estándar para estos pacientes es
2 ciclos de quimioterapia ABVD seguidos de 20-Gy de radioterapia del
campo afectado. Sin embargo, ahora se están realizando diversos trabajos
clínicos para determinar si en realidad la radioterapia es necesaria.
También
están en ejecución otros estudios que como terapia de consolidación
consideran el uso de agentes como el brentuximab vedotina para
reemplazar a la radioterapia, después de 2-3 ciclos iniciales de
quimioterapia ABVD.
Linfoma de Hodgkin precoz con factores pronósticos desfavorables
En
los pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables,
incluyendo la afectación de múltiples grupos ganglionares, el compromiso
extraganglionar o una masa mediastínica voluminosa, el tratamiento de
elección también es la combinación de quimioterapia seguida de
radioterapia del campo afectado. Sin embargo, generalmente estos
pacientes suelen recibir 4 ciclos de quimioterapia (a menudo usando
regímenes más intensivos) seguidos por la radioterapia del campo
afectado.
Los datos que avalan los resultados han surgido de un
estudio clínico de 1.395 pacientes con LH en estadio I/IIA y
características desfavorables como la presencia de una gran masa
mediastínica, la localización extraganglionar o una velocidad de
eritrosedimentación elevada.
En este estudio, los pacientes fueron
elegidos al azar para recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o
quimioterapia BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorubicina,
ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), con una dosis
inicial de 4 ciclos de tratamiento; el resultado en estos pacientes fue
luego comparado con el resultado de utilizar 20-Gy o 30-Gy de
radioterapia del campo afectado.
Los resultados revelaron que los
pacientes que recibieron quimioterapia ABVD requirieron 30 Gy de
radioterapia del campo afectado; los resultados fueron similares cuando
se utilizaron 20 Gy o 30 Gy en combinación con un régimen más intensivo
como la quimioterapia BEACOPP.
Sin embargo, en general, la conclusión de
este estudio fue que 4 ciclos de quimioterapia ABVD más 30 Gy de
radioterapia del campo afectado es el tratamiento estándar para los
pacientes con LH precoz y factores pronósticos desfavorables. En este
grupo de pacientes, otros estudios han investigado los resultados de la
intensificación de la quimioterapia.
En un estudio clínico
realizado por el GHSG, los pacientes fueron elegidos al azar para
recibir 4 ciclos de quimioterapia ABVD o dosis escalonadas de BEACOPP en
2 ciclos, seguida de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Luego, todos los
pacientes fueron tratados con 30 Gy de radioterapia del campo afectado.
En este estudio.la libertad del análisis del fracaso del tratamiento
favoreció al grupo tratado con una quimioterapia más agresiva pero no
hubo diferencia en la supervivencia general, y la toxicidad fue mayor.
Otros
estudios han analizado la manera de mantener la eficacia del
tratamiento disminuyendo al mismo tiempo la toxicidad. Para alcanzar
este objetivo y evaluar la eficacia del tratamiento, el uso de la PET ha
representado un papel importante. Se ha utilizado la ePET-FDG, la que
posteriormente ha aumentado su valor con el uso de la escala de 5 puntos
utilizada para analizar los resultados.
Aplicando estos criterios
de Deauville, se considera que una recaptación de FDG superior a la del
lecho sanguíneo mediastínico es positiva si ha motivado la disminución o
el aumento del tratamiento. En la mayoría de los casos, la recaptación
del FDG más elevada en el hígado que en cualquier otro sitio es
considerada positiva.
Actualmente, en los trabajos clínicos, la
intensificación o la reducción de la quimioterapia se decide según los
hallazgos de la PET realizada para evaluar los resultados el curso
terapéutico. Dos estudios recientes han ilustrado este enfoque. El
United Kingdom National Cancer Research Institute RAPID (Randomised
Phase III Trial to Determine the Role of FDG-PET Imaging in Clinical
Stages IA/IIA Hodgkin’s Disease: Estudio aleatorizado en fase III para
determinar el papel de la PET- FDG) eligió al azar a pacientes con LH en
su primer estadio que tuvieron una PET negativa después de 3 ciclos de
quimioterapia ABVD, para ser tratados con 30 Gy de radioterapia del
campo afectado o seguir bajo observación sin tratamiento adicional.
Este
estudio halló que la supervivencia libre de progresión de la enfermedad
a los 3 años y la supervivencia general no fueron significativamente
diferentes entre los 2 grupos de pacientes. Sin embargo, se halló una
tendencia hacia el menor control de la enfermedad en los pacientes que
no habían recibido radioterapia, y en en un análisis de subconjunto que
excluyó a los pacientes que no recibieron el tratamiento definido en el
protocolo, esta diferencia fue estadísticamente significativa.
Un
estudio similar realizado por la European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (estudio HD10) comparó la terapia estándar con la
quimioterapia ABVD combinada con la radioterapia del campo afectado para
analizar un enfoque sin radioterapia y quimioterapia sola. Similar al
estudio RAPID, esta aleatorización se hizo en los pacientes con PET
negativa después de 2 ciclos de quimioterapia ABVD. Los resultados de
este estudio mostraron un peor control de la enfermedad en los pacientes
que recibieron solamente quimioterapia, pero todavía no se ha
documentado un efecto perjudicial en la supervivencia a general y
requiere mayor seguimiento.
Hasta el momento, la evidencia indica
que el tratamiento combinado logra un buen control de la enfermedad en
estadio precoz. Un gran porcentaje de pacientes tratados con este
enfoque puede en efecto curarse. El resultado para los pacientes de esta
población tratados con quimioterapia sola parece ser bastante similar
al de aquellos con tratamiento combinado, y en el futuro, el uso de la
PET nos puede permitir identificar a los pacientes que podrían
beneficiarse de menos tratamiento, y posiblemente evitar las
complicaciones de la radioterapia.
Linfoma de Hodgkin en estadio avanzado.
Se
considera que los pacientes en los estadios IIB, III y IV tienen un
linfoma en estadio avanzado, y son comúnmente tratados solo con
quimioterapia combinada. Inicialmente, la quimioterapia MOPP (mostaza
nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona) fue desarrollada
para los pacientes que presentaban recaídas después del tratamiento
radiante, y se creía que esta combinación era altamente efectiva.
Más
tarde se desarrolló la quimioterapia ABVD como una combinación para los
pacientes con la enfermedad en estadio avanzado; los estudios
aleatorizados comparativos de pacientes tratados con quimioterapia ABVD y
quimioterapia MOPP informaron una ventaja para los pacientes tratados
con quimioterapia ABVD. Para conseguir menor toxicidad se desarrolló el
régimen Stanford V, que incluyó muchos de los agentes activos de los
tratamientos MOPP y ABVD.
El régimen se caracterizó por ser breve y
con dosis intensivas en combinación con la radioterapia. Inicialmente,
con esta combinación los estudios alcanzaron buenos resultados y
numerosos trabajos clínicos han comparado el régimen Stanford V para
ABVD.
En general, estos estudios informaron tasas de respuesta
similares y similar supervivencia libre de fracaso terapéutico y
supervivencia general. La incidencia de eventos adversos también ha sido
similar con ambos regímenes en los pacientes que recibieron ABVD, a
riesgo de mayor toxicidad pulmonar, y en los pacientes que recibieron el
régimen Stanford V, con el desarrollo de un mayor número de otras
toxicidades como las hematológicas.
Para los pacientes con LH
avanzado, el GHSG ha desarrollado un régimen BEACOPP con dosis estándar y
otro con dosis escalonadas. Para ambos regímenes BEACOPP, los estudios
iniciales compararon la ciclofosfamida, la vincristina, la procarbazina y
la prednisona con ABVD. Estos estudios hallaron mejor control tumoral y
mayor supervivencia general para los pacientes que recibieron dosis
escalonadas de BEACOPP.
Otros estudios aleatorizados que
compararon la quimioterapia ABVD con la quimioterapia BEACOPP en el LH
en estadio avanzado revelaron una mejoría de la supervivencia libre de
progresión en los pacientes que recibieron dosis BEACOPP escalonadas.
En
un metaanálisis de ABVD y BEACOPP escalonada se observó mejor
supervivencia general en los pacientes tratados con BEACOPP escalonada.
Sin embargo, hubo más eventos adversos graves en los pacientes que
recibieron BEACOPP que en los tratados con ABVD, lo que ha hecho que los
médicos cuestionen la necesidad de que todos los pacientes sean
tratados con este enfoque tan intensivo.
Cuando un estudio
aleatorizado analizó la comparación de la quimioterapia ABVD con la
BEACOPP escalonada e incluyó un análisis secundario de los pacientes que
se sometieron a un tratamiento de rescate, el resultado final general
de los pacientes fue similar. La tasa de ausencia de una segunda
progresión n a los 7 años en los pacientes que recibieron BEACOPP
escalonada y quimioterapia ABVD y luego un trasplante de células madre
en el caso de presentar progresión de la enfermedad fue la misma.
Por
lo tanto, sería razonable ofrecer un tratamiento menos intensivo para
todos los pacientes y proceder con un tratamiento de rescate y
trasplante autólogo de células madre solamente para el subgrupo de
pacientes cuya enfermedad progresa. Este plan evita que todos los
pacientes reciban un tratamiento inicial intensivo como el BEACOPP
escalonado.
Aunque la mayoría de las estrategias están dirigidas
al tratamiento, un enfoque más reciente agrega nuevos agentes para la
quimioterapia estándar. Los trabajos clínicos que incorporaron a la
quimioterapia ABVD el brentuximab vedotina hallaron que el agregado de
ese fármaco aumentó la toxicidad pulmonar. Cuando a esa combinación se
agregó la bleomicina y los pacientes fueron tratados con quimioterapia
AVD más brentuximab vedotina, la tasa de respuesta fue elevada sin
efectos adversos pulmonares graves.
Actualmente está en ejecución
un estudio aleatorizado, controlado, en fase 3, que compara la
quimioterapia ABVD con la quimioterapia AVD más brentuximab vedotina.
Del mismo modo, el GHSG explora el régimen símil BEACOPP modificado,
combinado con brentuximab vedotina. En la actualidad, se está analizando
en fase II la combinación de brentuximab vedotina, etopósido,
ciclofosfamida, doxorubicina, dacarbazina y dexametasona, para evaluar
si el brentuximab vedotina permite aumentar el régimen BEACOPP y
disminuir algo la toxicidad.
En resumen, en EE.
UU. la quimioterapia ABVD sigue siendo el tratamiento más comúnmente
utilizado para los pacientes con LH en estadio avanzado. Sin embargo, el
uso de dosis más intensivas como BEACOPP escalonado es razonable para
los pacientes con múltiples factores de mal pronóstico. No obstante, en
el futuro, el agregado de nuevos agentes, incluyendo el brentuximab
vedotina y posiblemente otros agentes inmunológicamente activos, puede
mejorar los resultados en los pacientes con LH avanzado.
Linfomra de Hodgkin ganglionar predominantemente linfocítico
Este
subtipo de LH tiene una biología y evolución clínica muy diferentes.
Por lo tanto, el manejo de esta entidad es bastante diferente del manejo
de los otros subtipos. En los pacientes en estadio IA y sin factores de
riesgo importantes, la extirpación de los ganglios linfáticos más el
seguimiento de observación o la aplicación de radioterpia del campo
afectado es potencialmente curativa y es posible que sea todo el
tratamiento que se requiere. Estos pacientes pueden tener intervalos
prolongados libres de enfermedad pero tienen un riesgo elevado de
recaídas tardías.
En los pacientes en un estadio más avanzado de
la enfermedad, el tratamiento más utilizado es la quimioterapia ABVD.
Debido a que las células del LH expresan CD20, se ha utilizado la
quimioterapia ABVD combinada con rituximab. El tratamiento con rituximab
también ha sido utilizado en los pacientes con progresión de la
enfermedad luego del tratamiento inicial. Sin embargo, el manejo óptimo
de esta enfermedad todavía sigue en período de investigación en trabajos
clínicos en ejecución.
Manejo de la recaída de la enfermedad
A pesar
de la elevada posibilidad de una respuesta positiva al tratamiento
moderno, casi el 5-10% de los casos de LH puede ser refractario a la
quimioterapia inicial y/o la radioterapia.
Por otra parte,
aproximadamente el 10-30% de los pacientes pueden experimentar una
recaída después de una respuesta completa al tratamiento inicial. El
manejo habitual de estos pacientes es la quimioterapia de rescate
seguida del trasplante autólogo de células madre.
Los primeros
trabajos clínicos en fase clínica 2 indican que la quimioterapia en
altas dosis seguida del trasplante autólogo de células madre logra mejor
supervivencia libre de enfermedad a largo plazo que la quimioterapia
convencional. En general, con este enfoque, el 30% al 65% de los
pacientes tienen buenos resultados.
Dos ensayos aleatorizados
confirmaron mejores resultados con la terapia en altas dosis y el
trasplante autólogo de células madre comparado con la quimioterapia de
rescate. En ambos estudios, la supervivencia libre de eventos a los 3
años en los pacientes sometidos al trasplante autólogo de células madre
superó el 50%. Sin embargo, no todos los pacientes son candidatos a ser
tratados con dicho trasplante. En particular, los ancianos tratados con
un enfoque agresivo aumentaron la mortalidad relacionada con el
tratamiento. En su lugar, estos pacientes pueden beneficiarse de agentes
tales como el brentuximab vedotina o podrían ser considerados para
intervenir en estudios clínicos de tratamiento para testificar nuevos
agentes.
Opciones terapéuticas para la progresión de la enfermedad después del trasplante autólogo de células madre
Los
pacientes que sufren la progresión de la enfermedad después de
someterse a un trasplante autólogo de células madre tienen mal
pronóstico. En el pasado, muchos de estos pacientes fueron tratados con
quimioterapia paliativa con agentes como la vinorelbina y la
gemcitabina. Muchos de estos pacientes también pueden ser tratados con
un trasplante alogénico de células madre. En esta población, la
toxicidad asociada al trasplante alogénico de células madre
mieloablativo ha sido importante, y por lo tanto, se prefiere el
trasplante alogénico de intensidad reducida. La mortalidad al año
relacionada con el tratamiento con el trasplante alogénico de intensidad
reducida es de aproximadamente el 20%, generalmente con una
supervivencia a los 2 años de casi el 50%.
Ensayos recientes han
utilizado el brentuximab vedotina, un conjugado de fármacos dirigidos a
los anticuerpos CD30 que se expresan predominantemente en las células de
Reed-Sternberg; este agente ha sido altamente efectivo. En el ensayo
inicial en fase 2 de pacientes con LH que experimentaron la progresión
de la enfermedad después de un autotrasplante de células madre, la
supervivencia general fue del 75%, con respuestas completas en el 34%.
Con este tratamiento, un subconjunto de pacientes respondedores tuvo
remisiones duraderas.
Otros agentes que respondieron al
tratamiento son los inhibidores de la histona desacetilasa, mTOR, un
agente inmunomodulador. Recientemente se han presentado datos de
pacientes que experimentaron la progresión de la enfermedad después de
un trasplante autólogo de células madre y que fueron tratados con un
anticuerpo bloqueante de la proteína 1 (PD-1) de la muerte celular
programada. La PD-1 está presente en las células T intratumorales, y el
ligando de PD-1 es altamente expresado por las células de
Reed-Sternberg. Los ensayos clínicos que utilizan nivolumab y
pembrolizumab revelaron tasas de respuesta muy elevadas, muchas de las
cuales han sido duraderas.
Conclusión
El manejo óptimo de los pacientes
con LH requiere un diagnóstico preciso y la categorización de la
enfermedad mediante estudios para poder recomendar el mejor tratamiento.
Los factores pronósticos permiten una mayor estratificación del riesgo,
lo que permite utilizar terapias menos agresivas en las personas con
factores pronósticos favorables y un tratamiento más intensivo para las
personas con peores características pronósticas.
Los pacientes que
se benefician más con el tratamiento intensivo y los pacientes con
recaídas son tratados con el trasplante autólogo de células madre. Sin
embargo, es probable que en el futuro se incluyan nuevos agentes con
actividad en las recaídas de la enfermedad, como el brentuximab vedotina
y los bloqueantes o de la PD-1 para las terapias de rescate de primera
línea.
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
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